GLP-1-agonister i litteraturen: semaglutide, tirzepatide, cagrilintide, retatrutide

Hvad er GLP-1-agonister?

GLP-1 (glucagon-like peptide-1) er et endogent hormon i inkretinfamilien, som udskilles af tarmens L-celler efter fødeindtag. Litteraturen beskriver, at det virker via GLP-1-receptoren (GLP-1R), og forbinder det med:

• glukoseafhængig insulinsekretion
• hæmning af glukagonsekretion
• langsommere mavetømning
• aktivering af GLP-1-receptoren i centrale baner (hypothalamus, hjernestamme)

Endogent GLP-1 nedbrydes inden for få minutter af enzymet DPP-4. GLP-1-agonister (GLP-1RA'er) er syntetiske analoger med modifikationer som aminosyresubstitutioner og tilknytning af en fedtsyrekæde, der binder til albumin. Disse modifikationer øger modstandsdygtigheden over for nedbrydning og forlænger halveringstiden. Nyere forbindelser kombinerer aktivitet ved GLP-1-receptoren med aktivitet ved andre receptorer: GIP, glukagon eller amylin.

De vigtigste forbindelser i publicerede studier

Procentsatserne nedenfor er gennemsnitlige ændringer i kropsvægt fra baseline, som de er publiceret i de respektive randomiserede, placebokontrollerede forsøg. Hvert forsøg havde en forskellig population, varighed og design, så resultaterne kan ikke sammenlignes direkte med hinanden.

Semaglutide

• Mono-agonist ved GLP-1-receptoren med en fedtsyrekæde, der binder til albumin; halveringstid ca. 7 dage.
• I publicerede studier som fase 3-forsøget STEP 1 (1.961 voksne med overvægt eller fedme, 68 uger) var den gennemsnitlige ændring i kropsvægt −14,9 % mod −2,4 % med placebo.
• HbA1c og andre metaboliske markører registreres som separate endepunkter i flere forsøg i STEP-programmet.

Tirzepatide

• Dobbelt agonist ved GIP- og GLP-1-receptorerne; et peptid på 39 aminosyrer med en C20-fedtsyrekæde og en halveringstid på ca. 5 dage.
• I fase 3-forsøget SURMOUNT-1 (2.539 voksne uden diabetes, 72 uger) varierede den gennemsnitlige ændring i kropsvægt fra −15,0 % til −20,9 % afhængigt af studiegruppen mod −3,1 % med placebo.
• I litteraturen beskrives den yderligere aktivitet ved GIP-receptoren som det centrale kendetegn, der adskiller tirzepatide fra GLP-1-mono-agonister.

Cagrilintide og dets kombination med semaglutide

• Cagrilintide er en langtidsvirkende amylinanalog, der virker ved amylin- (AMY) og calcitoninreceptorerne (CTR). Endogent amylin udskilles sammen med insulin af bugspytkirtlens betaceller.
• I fase 3-forsøget REDEFINE 1 (3.417 voksne med overvægt eller fedme, 68 uger) var kombinationen af cagrilintide og semaglutide forbundet med en gennemsnitlig ændring i kropsvægt på −20,4 % mod −14,9 % med semaglutide alene, −11,5 % med cagrilintide alene og −3,0 % med placebo.
• I fase 3-forsøget REDEFINE 2 hos voksne med overvægt eller fedme og type 2-diabetes var den gennemsnitlige ændring i kropsvægt −13,7 % mod −3,4 % med placebo. Ændringen i HbA1c er rapporteret separat i publikationen.
• I Peptology-kataloget fås kombinationen som CS10 (cagrilintide + semaglutide).

Retatrutide

• Tredobbelt agonist ved GLP-1-, GIP- og glukagonreceptorerne (GCGR); et peptid på 39 aminosyrer med en halveringstid på ca. 6 dage.
• I fase 2-forsøget (338 voksne med fedme eller overvægt, 48 uger) var den gennemsnitlige ændring i kropsvægt i den højest doserede gruppe, der blev undersøgt, −24,2 % mod −2,1 % med placebo.
• Dette forsøg sammenlignede retatrutide med placebo, ikke med semaglutide eller tirzepatide. Sammenligninger mellem de tilgængelige forbindelser stammer fra metaanalyser af forskellige forsøg (indirekte sammenligninger), ikke fra head-to-head-forsøg.
• Fase 3-programmet TRIUMPH er i gang.

Nye retninger inden for GLP-1-forskning

• Ikke-peptidagonister: små molekyler som orforglipron undersøges som orale GLP-1-receptoragonister uden peptidstruktur; de første fase 2-data blev publiceret i 2023.
• Multi-agonister: efter dobbelte (GLP-1/GIP) og tredobbelte (GLP-1/GIP/glukagon) agonister undersøges kombinationer med amylinanaloger som cagrilintide.
• Formuleringer med forlænget frigivelse: formuleringer, der frigiver stoffet over uger eller måneder, er under udforskning.

Mekanismer ud over metabolismen

GLP-1-receptorer er også fundet uden for bugspytkirtlen: i hjertet, blodkarrene, nyrerne og centralnervesystemet. Derfor undersøges GLP-1-signalering også i kardiovaskulære, renale og neurobiologiske forskningsmodeller. På mange af disse områder er dataene foreløbige og understøtter ikke konklusioner ud over de enkelte studiers design.

Konklusion

GLP-1-agonister er blandt de mest undersøgte peptidklasser inden for metabolisk forskning. Litteraturen beskriver en trinvis udvikling: fra mono-agonisten (semaglutide) til den dobbelte agonist (tirzepatide), til kombinationen med en amylinanalog (cagrilintide) og til den tredobbelte agonist (retatrutide). Hvert molekyle blev undersøgt i et forskelligt program med forskellige populationer og varigheder. De publicerede procentsatser beskriver derfor hvert studie for sig og udgør ikke en rangordning af molekylerne.

De Peptology-produkter, der er nævnt i denne artikel, er udelukkende beregnet til laboratorieforskning og ikke til brug på mennesker.

Referencer

1. Drucker DJ. Virkningsmekanismer og terapeutisk anvendelse af glukagonlignende peptid-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Semaglutide én gang ugentligt hos voksne med overvægt eller fedme (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide én gang ugentligt til behandling af fedme (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Retatrutide, en agonist ved tre hormonreceptorer, ved fedme – et fase 2-forsøg. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Samtidig indgivelse af cagrilintide og semaglutide hos voksne med overvægt eller fedme (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–semaglutide hos voksne med overvægt eller fedme og type 2-diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Orforglipron, en daglig oral GLP-1-receptoragonist, til voksne med fedme. New England Journal of Medicine, 2023.